“无中生有”的锦波之路

  10月19日，山西锦波生物医药股份有限公司(以下简称“锦波生物”)董事长杨霞在2023中国生物技术创新大会上分享了重组人源化胶原蛋白新材料与前沿应用，并发布最新研究成果：国际首次利用前沿的生物成像技术，观察到重组人源化胶原蛋白在无任何交联剂的情况下，进行了高效的自组装和自交联，形成宽度为百纳米水平的细长纤维。

  这一研究成果表明，重组人源化胶原蛋白具备发生自组装的关键性要素——三螺旋结构。如果没办法形成正确的三螺旋结构，就无法自组装形成胶原纤维，也就无法参与调控生物大分子的相互作用、细胞增殖和粘附、组织再生、伤口修复等多种生命活动。

  采用重组DNA技术对人胶原蛋白特定基因片段进行遗传操作，再经过蛋白表达、提取和纯化等步骤制备而成的生物制品被称作重组胶原蛋白。依照国家相关指导原则的规定，重组胶原蛋白可以划分为重组人胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白和重组类胶原蛋白三大类。其中，重组人源化胶原蛋白产品中的蛋白质序列与人胶原蛋白全长或部分氨基酸序列一致。

  针对相关定义和标准划分，顶级专家曾给过专业且清晰的标准化解读。胶原蛋白既是结构性蛋白又是功能蛋白，是与力学相关的大分子材料，其基本结构就是三螺旋结构，三螺旋结构通过自组装形成胶原蛋白纤维网，能够将细胞与细胞之间、组织与组织之间的对话连接起来，负责人体重要的组织连接和信息传递。同时，其又是组织损伤修复的原料，因此只有当胶原蛋白形成正确的空间结构才能发挥正常的生理功能。而重组人源化胶原蛋白具备注射无免疫原性、精确的三螺旋结构、无任何交联技术，具备自组装自交联等相关特性，因此具有较强的物理支撑性，能安全有效地适用于医疗美容及其他医学领域。

  今年1月份，国家药品监督管理局发布了最新《重组人源化胶原蛋白》医疗器械行业标准，根据氨基酸序列是否添加非人胶原蛋白氨基酸序列，将重组人源化胶原蛋白分为A型和B型。迄今，只有锦波生物的相关这类的产品被定义为A型重组人源化胶原蛋白，即不含有非人胶原蛋白氨基酸序列。

  在创办锦波生物前，杨霞是山西医科大学的一名教师。研究生毕业后选择了留校任教，最初的研究方向是肝移植技术。在平时科研中，杨霞发现，胶原蛋白对器官保存具备极其重大意义，而动物胶原蛋白或者类胶原蛋白存在排异问题，无法应用到。同时从人体组织提取胶原蛋白又面临着伦理问题，不能规模化生产，因此唯一的方法就是生物合成胶原蛋白。

  但是必须要克服相应困难，一是消除免疫原性；二是具有与人胶原蛋白一样的三螺旋结构可组装成胶原蛋白纤维网；三是水溶性和高活性；四是大规模产业化，减少相关成本。因为人体组织提取的胶原蛋白不溶于水，且价格昂贵，1毫克要一万多元。只有解决以上问题，胶原蛋白才能用于高端医学领域。

  2008年，杨霞创办了锦波生物，带领团队从基础研究做起。十年时间，反复探索，首次发现人胶原蛋白“核心功能区”存在的事实，并通过原子结构解析，发现这种核心功能区具有完整的三螺旋结构，可以重复组装，并在没有一点外部力量下可自组装形成更高级的胶原蛋白纤维网。

  晶体结构多个方面数据显示，该功能区组装而成的三螺旋结构呈现164.88°的柔性弯曲形式。目前已解析的人胶原蛋白三螺旋通常呈现180°水平结构，锦波生物通过功能区16次重复串联，组装成大分子胶原蛋白，首次获得了中国原始创新的具有明确三螺旋结构的重组人源化胶原蛋白大分子材料。该技术探讨研究为未来制备和产业化重组人源化胶原蛋白产品奠定了基础。

  由于具有三螺旋结构的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白在安全性、高活性、水溶性等方面比单链人胶原蛋白和传统重组胶原蛋白具有更大优势，因此该材料已被应用在高端药用辅料、医疗器械材料化妆品等诸多产业。正如中国工程院院士、中国生物材料学会名誉理事长张兴栋所述：“中国生物材料研究已经从过去的跟跑、仿制进入到原始创新，很多已经领先国际水平，成功登上世界舞台。利用基因重组技术合成的人源化胶原蛋白已经在很多领域拥有了广泛的应用场景。”

  15年间，锦波生物专注原始创新不停步，完成了大型功能蛋白创新研究中心和专业人才梯队建设。目前，拥有复旦—锦波功能蛋白联合研究中心、川大—锦波功能蛋白联合研究室、重医—锦波人源化胶原蛋白新材料临床研究中心、山西省重点实验室等多个科研机构，形成跨学科、跨专业的产学研体系，联合省内多家医疗科研院所组建了“重大传染性疾病防控与诊治山西省重点实验室”。

  面对广阔的未来市场发展的潜力，锦波生物以深耕人源化胶原蛋白生物新材料所建立起的坚实技术壁垒为基石，持续扩大产能。今年5月，我国顶级规模、最专业的人源化胶原蛋白生物新材料制造基地——锦波合成生物产业园一期正式建成投产，可实现年产注射级重组人源化胶原蛋白200万支，以及A型人源化胶原蛋白单一成分无菌化妆品5000万支的产能，满足市场对A型人源化胶原蛋白的强烈需求。

  值得注意的是，这一创新生物材料也进一步加速了医疗器械行业的高水平质量的发展。2021年到2023年，锦波生物旗下的注射用重组Ⅲ型胶原蛋白冻干纤维薇旖美和注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液两款产品获批三类医疗器械，这在国内也实属首次。截至目前，未见免疫原性。

  作为国家级专精特新“小巨人”，锦波生物已成长为国内功能蛋白领域的领军企业。7月20日，锦波生物登陆北交所，成为我省第3家北交所上市公司。“锦波生物要逐步打造可持续发展百亿级产业集群。在人源化胶原蛋白领域，基础研究和产业化都要做到全球第一，在全球领跑。”杨霞表示，锦波生物上市后会继续以中国原始创新技术为引领，持续优化公司业务，提升盈利能力和综合竞争力，保持规范运作，向着“国际一流原创型生物新材料企业”的美好愿景大步迈进。